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M1Pram: COMBINAISONS PRANDIALES MULTI-HORMONALES POUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1
Un traitement multi-hormonal performant et facile à utiliser aux personnes avec un diabète de type 1 pour améliorer les résultats sur le long terme
Bien que l’insuline soit un traitement vital pour les personnes avec un diabète de type 1, même les patients les mieux contrôlés présentent des variations importantes de leur glycémie et il est fréquent qu’ils n’atteignent pas les objectifs fixés avec leur médecin. Ceci peut résulter en une augmentation du risque de complications sévères sur le long terme, telles que les maladies cardiovasculaires, la rétinopathie, l’insuffisance rénale ou la neuropathie.
En fait, chez les personnes sans diabète, l’insuline est sécrétée de manière synchrone et agit en synergie avec d’autres hormones, comme l’amyline et le GLP-1, pour contrôler la glycémie. Dans le diabète de type 1, une fois la maladie établie, ni l’insuline ni l’amyline ne sont secrétées et la sécrétion de GLP-1 est déficiente. Il est donc possible que l’utilisation d’insuline seule ne permette pas d’adresser l’ensemble des déficiences métaboliques liées au diabète.
1 Source: Adocia, adapté d’après Toff-Neilsen et al, J. Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723; Cummings DE et al, Diabetes 2001;50:1714-1719; Aronoff SL et al, Diabetes Spectrum 2004; 17(3): 183-190
Le pramlintide (Symlin®, AstraZeneca), un analogue à action rapide de l’amyline a été approuvé en 2005 pour le traitement du diabète (type 1 et 2) en complément d’une insulinothérapie intensive. Lors d’essais cliniques de Phase 3, il a été démontré que cette molécule, en complément d’une insulinothérapie, améliorait l’HbA1c et réduisait la consommation d’insuline prandiale, la prise de poids et les effets secondaires.
Malheureusement, dans la mesure où l’insulinothérapie pour un diabète de type 1 exige une forte implication du patient, avec un contrôle fréquent de la glycémie et au moins quatre injections d’insuline par jour, l’ajout d’un traitement injectable supplémentaire est souvent synonyme d’une dégradation significative de la qualité de vie et d’une augmentation du coût de traitement, qui peuvent conduire à son abandon.
La combinaison de pramlintide avec l’insuline pourrait donc se révéler une solution élégante pour maximiser le bénéfice médical tout en maintenant l’engagement du patient et en maîtrisant les coûts de santé. Réaliser une telle combinaison est l’objectif d’Adocia pour le programme M1Pram Pramlintide.
Actuellement, les formulations d’insuline prandiale et de pramlintide ne sont pas compatibles en raison des différences de profils de stabilité et de solubilité dépendant du pH.
Adocia a donc utilisé son expertise pour développer une approche de formulation associant les deux hormones. Adocia utilise en particulier l’analogue d’insuline humaine A21G, principal métabolite de l’insuline glargine en circulation, qui présente un profil d’insuline prandiale et qui est stable dans la même gamme de pH que pramlintide.
Notre stratégie de formulation, basée sur des résultats cliniques en conditions réelles de la co-administration de pramlintide et de l’insuline prandiale, montrant un bénéfice médical clair lorsque les hormones sont administrées séparément, pourrait permettre de réduire le temps de développement. Le projet M1Pram Pramlintide pourrait également soutenir une stratégie de tarification compétitive, en tirant profit de protéines déjà approuvées et dans le domaine public.
M1Pram (PRAMLINTIDE INSULIN): PRINCIPAUX RESULTATS
En septembre 2020, Adocia annonçait les résultats préliminaires positifs de l’étude de Phase 1b de M1Pram chez des patients diabétiques de type 1.
Cet essai croisé, randomisé, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif, sur deux périodes avait pour but d’évaluer la sécurité et l’efficacité de M1Pram. Dans le cadre de cette extension de l’étude initiale, des patients nécessitant plus de 40 U/jour d’insuline prandiale ont été recrutés, afin de documenter la sécurité/efficacité des titrages élevés de M1Pram. Seize sujets atteints de diabète de type 1 ont reçu plusieurs doses quotidiennes de M1Pram et de Novolog (insuline aspart, Novo Nordisk) sur deux périodes de 24 jours chacune (dont 4 jours en clinique et 20 jours en consultation externe), après une période de stabilisation visant à optimiser le régime d’insuline basale. La glycémie était surveillée à l’aide d’un système de suivi continu de la glycémie (CGM) qui a été utilisé tout au long de l’essai pour l’évaluer la sécurité et l’efficacité des traitements.
Les résultats positifs démontrés :
- Atteinte du critère principal de l’étude : Réduction de 69% de la variation de la glycémie (delta AUC-PG) sur quatre heures vs. Novolog® (p=0.03)
- Perte de poids moyenne de 1.6kg sur 24 jours avec le traitement M1Pram comparé à une augmentation de 0.4kg au sein du groupe contrôle avec un IMC moyen > 30 kg/m2 (p=0.0065)
- 75% des patients dans le groupe M1Pram recommanderaient ce traitement, et 87% ont reconnu ses effets sur le contrôle de l’appétit
- Les deux traitements ont été bien tolérés et aucun effet indésirable sérieux n’a été observé pendant les 24 jours de traitement
Adocia a développé un produit qui combine un analogue de l’insuline avec le pramlintide dans un mélange stable, de sorte qu’une seule injection avant le repas soit nécessaire. Les résultats glycémiques obtenus à ce jour avec le M1Pram sont prometteurs, tout comme la perte de poids observée, ce qui est important compte tenu des caractéristiques de la population prenant de l’insuline prandiale. J’attends avec impatience la prochaine série d’essais cliniques ». Jay S. Skyler, MD, MACP, Professor of Medicine, Pediatrics, & Psychology, in the Division of Endocrinology, Diabetes & Metabolism, Department of Medicine, University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine.
La prochaine étude prévue est un essai clinique de Phase 2.
En avril 2020, Adocia annonçait les résultats préliminaires positifs de l’étude exploratoire de Phase 1b de ADO09 (M1Pram) chez des diabétiques de type 1.
Cet essai croisé, randomisé, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif, sur deux périodes avait pour but d’évaluer la sécurité et l’efficacité de M1Pram. 24 participants avec un diabète de type 1 ont reçu des doses quotidiennes multiples soit de M1Pram soit de Novolog (insuline aspart, Novo Nordisk) au cours de deux périodes de 24 jours chacune (incluant 4 jours à la clinique et 20 jours dans les conditions usuelles de vie des sujets), à la suite d’une période de stabilisation permettant d’optimiser le dosage de l’insuline basale. Les sujets étaient équipés d’un système de suivi continu de la glycémie (CGM) qu’ils pouvaient consulter et utiliser pendant toute la durée de l’étude pour évaluer l’efficacité et la sécurité des traitements.
Des résultats positifs :
Dans un repas test administré à la clinique au jour 24, le traitement avec M1Pram a permis une réduction de l’excursion glycémique postprandiale vs. Novolog® de plus de 100% pendant les 2 heures suivant le repas (p=0.0001), résultant en une diminution globale de 39% (n.s.) sur les 4 premières heures.
Pendant la période de traitement ambulatoire de 3 semaines, M1Pram a permis :
- une augmentation quotidienne de 70 min du « Time-in-Range resserré »2 (temps passé dans une cible étroite de glycémie, p=0.001) vs. Novolog®
- Une perte de poids moyenne de 0,7 kg par rapport au poids initial (p=0,012)
Ces résultats sont cohérents avec les effets pharmacologiques connus du pramlintide.
Le Professeur Thomas Pieber, (Médecine à l’Université Médicale de Graz en Autriche a commenté ces résultats : “Cet essai clinique confirme la forte réduction de l’excursion glycémique postprandiale pendant un essai clinique déjà observée avec M1Pram. De plus, la période ambulatoire a
montré une augmentation du temps passé dans une gamme cible de glycémie sans augmenter le risque d’hypoglycémie, ainsi qu’une amélioration du contrôle pondéral, deux bénéfices clés pour les diabétiques de type 1.”
Ces résultats ont fait l’objet d’une présentation d’un Poster lors de l’événement annuel du Diabète ADA2020 : Lien sur le Poster.
En juin 2019, Adocia lançait une étude clinique de Phase 1b de trois semaines avec M1Pram, une coformulation prête à l’emploi, à ratio fixe de pramlintide (Symlin®, AstraZeneca), le seul analogue d’amyline approuvé par la FDA, et d’un insuline prandiale.
Cette étude a pour objectif d’évaluer la sécurité et l’efficacité de M1Pram chez des sujets avec un diabète de type 1, pendant une période de 24 jours de traitement par injections quotidiennes multiples, comparé à l’analogue d’insuline prandiale Novolog® (insuline aspart, Novo Nordisk).
Adocia avait déjà annoncé les résultats positifs préliminaires d’une première étude chez l’homme de M1Pram en avril 2019 (ci-dessous décrite).
« Dans la mesure où les premiers résultats cliniques obtenus avec M1Pram étaient extrêmement similaires à ceux obtenus avec les injections séparées d’une insuline prandiale et de pramlintide, nous avons décidé de lancer rapidement une étude d’administration quotidienne à chaque repas, incluant une période dans les conditions de vie usuelles des patients. Cela constitue une étape importante qui permettra de poser les fondements des développements cliniques à venir. » commente le Dr Olivier Soula, Directeur général délégué et Directeur R&D d’Adocia.
En avril 2019, Adocia annonçait les résultats préliminaires positifs de pharmacodynamie et de sécurité pour une étude de Phase 1 de M1Pram Pramlintide, sa co-formulation prête à l’emploi de pramlintide et d’insuline humaine.
Dans cette étude, M1Pram Pramlintide (pramlintide et recombinant d’insuline humaine) a montré une réduction significative de 85% de l’excursion glycémique pendant les deux premières heures après le repas comparé à Humalog® (prandial insulin lispro, Eli Lilly). M1Pram Pramlintide a montré un contrôle glycémique similaire à celui des injections séparées de Symlin® et Humulin® pendant les deux premières heures après le repas. Tous les traitements ont été bien tolérés.